4亿4500在大约万年前的奥陶纪末期和志留纪初期，发生了一场生物大灭绝事件，这次的大灭绝事件，在认定上，有时会被定为六次生物大灭绝中的第一次，虽然也有可能曾经出现比这更严重的灭绝事件。总之，底栖动物benthic fauna (栖息在海底的动物)以惊人的数量消失，三叶虫(trilobites)和腕足动物(brachiopods)的品种也大量减少。笔石(graptolites)也面临相同的困难，牙形石(conodont)物种也灭亡，虽然牙形石的灭种，似乎是发生在生物灭绝事件的末期；或许跟当时冰块溶化，海洋暖化引起海水上升有关。

第一次生物大灭绝(可能没有下面列出的任何早期灭绝那么严重)又称为奥陶纪-志留纪灭绝事件(或仅称奥陶纪)，在两个相差一百万年的时间点，似乎有超过100种生物的分类科别消失。很明显的，当时的状况是处于主要的冰河时期，有可能是造山运动的增加、苔藓和地衣出现在陆地并席卷侵蚀了岩石。再加上冈瓦纳大陆漂移到南级，有了大规模的冰川运动，二氧化碳骤降(可能与矽酸盐岩的侵蚀，如花岗岩等有关)，和火山运动，或许都是引起这次生物灭绝事件的环境因素。

以下是奥陶纪末期“第一次生物大灭绝”之前所发生的主要生物灭绝事件：

38亿至40亿年前，有一段小行星频繁撞击地球的时期，称为重击晚期。现有的证据显示，在个时间点之前，地球上已有生命形成的迹象（以这时期所留下来的水晶体里的某些物质的同位素为根据）。这些生物必为极简单的生物体，而且可能种类也不多，尤其在陨石撞击地球表面时，让很多地方的地壳再度熔化，而导致生物大规模的死亡。

27亿至25亿年前，氧气大灾难发生，随着光合作用的开始，大气中的含氧量增加了四个数量级数(比之前的高出一万倍，从浓度为0.002％增加到接近20％)，这种情况灭绝了许多依赖低氧生存的生物。

22亿年前、7亿1000万年前、6亿4000万年前，地球有如一颗雪球，这些时期，陆地上的冰川直抵赤道附近，可看出当时的气候非常寒冷，海位低，而且陆地和海洋都被范围辽阔的冰川和冰帽给覆盖住，这当然会严重的影响到生物的灭绝，或许只有在涌出海底热泉周遭的生物能存活，不过这些灭绝事件发生前后的化石记录过于薄弱，并不足以解释真正造成生物大灭绝的原因。

5亿1700万年前、5亿200万年前、4亿8800万年前，寒武纪时期至少发生了四次主要的生物大灭绝事件，其中的一或两个事件，可能比第一次在奥陶纪和志留纪之间所发生的还要严重。波多米恩生物灭绝事件Botomian Extinction(5亿1700万年前)和爵巴奇恩生物灭绝事件Dresbachian Extinction(5亿200万年前)对生物的毁灭力，可能更超越著名的白垩纪小行星灭绝事件，约4亿8000万年前的寒武纪末期和奥陶纪初期也发生了一次可怕的灭绝事件。造成这些大规模生物灭绝事件的原因并没有完整的答案，受到小行星撞击的因素，也是值得怀疑，不过造成生物大灭绝的首选元凶，证据都倾向冰川时期的发生和浅海中的氧含量骤减。